2022年6月2日，恒瑞医药收到国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药品注册证书》，批准公司自主研发的1类新药马来酸吡咯替尼片（商品名：艾瑞妮®）与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。 此次获批是吡咯替尼在国内乳腺癌领域获批的第二个适应症，也是吡咯替尼在早期或局部晚期乳腺癌领域获批的第一个适应症，是基于一项评估吡咯替尼联合曲妥珠单抗加多西他赛在HER2阳性的早期或局部晚期乳腺癌新辅助治疗的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（HR-BLTN-III-NeoBC）的积极结果获得的有条件批准。乳腺癌严重威胁女性健康 亟需更多治疗方案
根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤之一1。在我国，2020年中国癌症数据显示，乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤发病率的9.1%（41.64万）；乳腺癌患者死亡病例约11.72万例1，严重威胁我国女性患者的生命健康。HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%~25%，传统的曲妥珠单抗单药方案抗HER2治疗疗效相对有限，最新的乳腺癌国内外临床诊疗指南推荐，无论是术前新辅助治疗阶段还是术后辅助治疗阶段均以双靶向抗HER2治疗作为优先推荐的标准治疗2,3。
新辅助治疗是针对早期或局部晚期乳腺癌的术前治疗，长期以来被用于缩小肿瘤，以使不可手术病灶转变为可手术。在新辅助治疗的临床实践中，抗HER2治疗联合化疗能够显著提高HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的病理完全缓解（pCR）率并改善患者的转归，确立了目前HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准模式。目前全球及国内已获批用于新辅助抗HER2治疗的双靶向药物选择有限2,3，在曲妥珠单抗基础上仅能选择帕妥珠单抗作为联合治疗药物。
吡咯替尼是恒瑞医药自主研发且具有知识产权的口服表皮生长因子受体1（HER1）/人表皮生长因子受体2（HER2）/人表皮生长因子受体4（HER4）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药物。2018年，吡咯替尼凭借II期临床研究数据获NMPA附条件批准上市，是实体瘤领域中国首个凭借II期临床研究获附条件批准上市的创新药。2019年，吡咯替尼被纳入国家医保，以更高的可及性和可负担性造福广大中国患者。2020年，吡咯替尼凭借两项重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）结果获得NMPA完全批准上市，用于联合卡培他滨治疗HER2阳性、接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者。此次获批的新适应症是吡咯替尼在国内乳腺癌领域获批的第二个适应症，打破了HER2阳性早期乳腺癌新辅助靶向治疗一直以来仅“曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗”的治疗格局。
PHEDRA研究奠定基础 吡咯替尼助力乳腺癌新辅助治疗新纪元
吡咯替尼此次获批乳腺癌新辅助适应症，是基于HR-BLTN-III-NeoBC（PHEDRA）研究的积极结果。
PHEDRA研究由复旦大学附属肿瘤医院副院长、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员吴炅教授领衔，由国内17家中心共同参与。研究自2018年7月启动，共入组355例受试者，按照1:1随机入组，术前分别接受吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛治疗（以下简称：吡咯替尼组）和安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛治疗（以下简称：安慰剂组），每21天为一个治疗周期，共4个周期。
独立评审委员会进行的病理学评估中，吡咯替尼组的总体pCR率为41%，安慰剂组为22%，优效性检验结果显示两组间的差异有统计学意义（p＜0.0001）。该研究结果表明，对于早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌，在多西他赛和曲妥珠单抗的基础上联用吡咯替尼的新辅助治疗能够显著提高患者的总体pCR率4。该研究有关数据已于2021年12月在圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）的壁报讨论环节上展示。
基于对PHEDRA研究数据的分析进一步发现，针对HR+、HER2+人群，曲妥珠单抗联合TKI的新辅助方案或能带来更多的pCR获益。针对4项III期新辅助研究HR+、HER2+亚组数据的分析显示，曲妥珠单抗联合TKI相较曲妥珠单抗单药组，ΔpCR分别为PHEDRA研究（曲妥+吡咯替尼）17.7%、NeoALTTO研究（曲妥+Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>LApatinib/ target=_blank class=infotextkey>拉帕替尼）18.9%；而曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗相较曲妥珠单抗单药组，ΔpCR仅分别为PEONY研究（曲妥+帕妥）8.3%、Neosphere研究（曲妥+帕妥）6%。这为临床基于人群特征进行新辅助治疗方案选择提供了参考。
与此同时，多项吡咯替尼II期研究结果显示，吡咯替尼联合曲妥珠单抗加化疗的新辅助方案在治疗2周期时进行影像学评估便能获得88.7%~100%的客观缓解率（ORR），体现出了这一双靶新辅助方案还具备快速缩瘤的特点2,3。
吴炅教授指出，PHEDRA研究展现了吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌新辅助中的独特位置，其结果对于临床实践有着重要的影响。曲妥珠单抗联合吡咯替尼的新双靶方案有望成为中国HER2阳性乳腺癌早期新辅助治疗的新选择，吡咯替尼也首次正式进入早期乳腺癌的治疗格局。
恒瑞医药深耕乳腺癌领域 致力惠及更多患者
目前，吡咯替尼正在乳腺癌领域开展多项包括辅助治疗结束后延长辅助治疗以及晚期一线解救治疗的临床研究，希望给更多处于不同疾病阶段的HER2阳性乳腺癌患者带来更多新选择。
多年来，恒瑞医药深刻关注中国乳腺癌领域的治疗困境，持续探索更多乳腺癌治疗方案。除了吡咯替尼，恒瑞医药自主研发的高选择性CDK4/6抑制剂达尔西利也聚焦乳腺癌治疗。目前，恒瑞医药乳腺癌领域临床研发的产品管线布局丰富、梯队合理，覆盖了多种乳腺癌亚型和不同作用机制的药物，涉及从晚期二线、晚期一线、新辅助/辅助各疾病阶段适应症人群。同时，HER2抗体偶联药物SHR-A1811、SERCA和SERD，以及针对三阴性乳腺癌的PD-1抗体卡瑞利珠单抗，针对HER2阴性乳腺癌的PARP抑制剂氟唑帕利等产品的乳腺癌临床开发正在紧锣密鼓进行中。
长期以来，恒瑞医药秉持“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，大力推进创新研发。目前，公司已有10个创新药获批上市，另有60多个创新药正在临床开发。未来，恒瑞医药将持续实施科技创新和国际化双轮驱动战略，努力研制更多新药、好药，服务健康中国、惠及全球患者。
参考文献：
1.IRAC官网数据：https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020
2.2022 NCCN guideline-Breast Cancer
3.2022 CSCO乳腺癌诊疗指南
4.2021 SABCS poster PD8-08
